El siguiente texto es una síntesis y traducción del artículo publicado originalmente en Open Journal of Orthopedics and Rheumatology sobre nuestras investigaciones de tratamientos combinados de ozonoterapia, células efectoras y células progenitoras de disco para el dolor lumbar. Cita: Grangeat AM, Crocce EA, Erario MA, Moviglia Brandolino MT, Moviglia GA, et al. (2020) Ozone therapy with local cellular immune modulation and disc progenitor cell implant is safe, effective and efficient. Open Journal of Orthopedics & Rheumatology 5(1): 024-033.
Dolor lumbar
El dolor lumbar es una causa importante de morbilidad con un impacto económico significativo por la pérdida de trabajo (15% en el Reino Unido). Se estima que más de la mitad de la población (49%- 70%) experimentará un importante dolor lumbar durante su vida. La prevalencia puntual del 12% al 30% se reporta en los países occidentales.
La lumbalgia se define generalmente como el dolor, la tensión muscular o la rigidez localizada por debajo del margen costal y por encima de los pliegues glúteos inferiores, con o sin dolor en la pierna (dolor ciático). Estos síntomas causan una importante discapacidad. El dolor lumbar se define como agudo cuando persiste durante menos de seis semanas, subagudo entre seis semanas y tres meses, y crónico cuando dura más de tres meses.
¿Por qué duele la zona lumbar?
La base anatómica de esta patología se asocia a la degeneración del disco intervertebral, las placas terminales del disco y los huesos subcondrales. La etiología se ha atribuido a la sobrecarga de peso de las articulaciones afectadas (a través del trabajo físico excesivo y/o la actividad deportiva extrema), el envejecimiento, la obesidad y la predisposición genética.
La patología de esta condición asume que un trauma agudo inicial o degeneración induce una fuerte inflamación. Esta respuesta inflamatoria causa la atracción y activación de los macrófagos en las estructuras del disco ivertebral y los huesos adyacentes.
El concepto de esta inflamación inicial es promover la curación de los tejidos dañados. Mientras que la inflamación remueve los tejidos dañados, adicionalmente a través de la secreción de citoquinas y el desarrollo de la respuesta específica Th1 la diferenciación de las células progenitoras locales reemplazan los tejidos dañados y reconstruyen la Matriz Extracelular de cada tejido afectado. Cuando los factores patógenos persisten, la reacción inflamatoria pro regeneración se vuelve profibrótica y los macrófagos activados conducen a una inflamación crónica desarrollando una reacción inmune Th2 aumentando su actividad fagocítica y lisosómica. Estos eventos son responsables del daño del anillo fibroso del disco intervertebral. Entonces, la matriz del anillo fibroso pierde la organización normal de las fibrillas de colágeno.
El núcleo pulposo se deshidrata y disminuye su altura total con una gran pérdida de número de células, mientras que las fibras de colágeno tipo 2 se convierten en tipo 1 con una concentración y un grosor cada vez mayores. Los cambios en la placa final están asociados con la esclerosis subcondral. Estos últimos hallazgos son claros signos de la pérdida de la función normal del disco intervertebral. (Figura 1). En las últimas etapas de la degeneración, el disco intervertebral tiene menos elasticidad y se adelgaza; el núcleo pulposo y el anillo fibroso se vuelven indistinguibles entre sí.
Tratamientos convencionales para dolor lumbar
Inicialmente el tratamiento para el dolor lumbar se limita al uso de calmantes de corto plazo con anti-inflamatorios no esteroideos, que son útiles. Adicional a dichos calmantes, un segundo enfoque de tratamiento es la fisioterapia con el objetivo de mejorar los movimientos de la columna vertebral y la postura correcta. Cuando los tratamientos conservadores fallan, se consideran terapias un poco más invasivas, incluyendo la inyección epidural de corticoesteroides y anestésicos o inyecciones de puntos gatillo. Cuando estos tratamientos fallan, se consideran intervenciones quirúrgicas para descomprimir la columna y/o hacer una fusión espinal. Desafortunadamente, los tratamientos quirúrgicos no revierten la enfermedad degenerativa de disco intervertebral ni restauran sus tejidos.
Ozonoterapia
La ozonoterapia es altamente efectiva controlando, e incluso aboliendo, el dolor lumbar.
Este tratamiento, que se utiliza principalmente como administración local pero también sistémica, ha demostrado que induce una mayor regulación de las enzimas antioxidantes, lo que resulta en una mejora de la circulación sanguínea y una mayor oxigenación de los tejidos isquémicos.
La mejora en la entrega de oxígeno regula la actividad del sistema inmunológico mediante la activación de los macrófagos, generando un ambiente más pro-regenerativo. Estos efectos multifactoriales de la terapia de Oxígeno-Ozono son la explicación racional para la alta eficacia clínica en la enfermedad degenerativa de disco crónica. La limitación de esta terapia es que no afecta a la fibrosis de la zona afectada, que está compuesta principalmente de colágeno tipo 1 que inhibe el crecimiento de nuevo cartílago, por lo que no modifica el daño que causa el dolor.
Terapia Celular
Las terapias basadas en condrocitos u otros tipos de células madre en el disco intervertebral se han estudiado durante la última década. Los datos de animales y humanos sobre su potencial regenerativo son prometedores para los casos de degeneración temprana del disco intervertebral. Se considera que el microambiente del disco intervertebral en pacientes agudos se mantiene sano y permite el injerto, el crecimiento y la diferenciación de las células implantadas. Sin embargo, las células madre han fallado en producir un efecto funcional y prolongado en el entorno clínico en los casos de enfermedad degenerativa de disco.
Por su parte, la combinación de células progenitoras celulares específicas de disco -que se pueden obtener a partir de células madre mesenquimales en el laboratorio- con células efectoras también específicas a nivel local han inducido la recuperación simultánea de las células parenquimales y la matriz extracelular, así como su integración mutua en diferentes entornos clínicos para las patologías fibróticas crónicas.
Además, los datos preclínicos sugieren que el triple enfoque de la ozonoterapia, seguido de la inyección intradiscal de células inmuno efectoras y células progenitoras de disco tiene un efecto sinérgico, recuperando el cuerpo vertebral dañado y la estructura intervertebral.
Objetivos de nuestra investigación
Planteamos usar de manera combinada la terapia de ozono y células progenitoras de disco en pacientes con enfermedad degenerativa de disco sintomática, para controlar el síndrome de dolor lumbar, recuperar las estructuras vertebrales y los discos intervertebrales dañados.
Formulamos la hipótesis de que la terapia de ozono, asociada a la inmunomodulación local y el implante local de células progenitoras de disco, tiene un efecto sinérgico que mejorará los resultados del tratamiento de la grave enfermedad degenerativa crónica de disco.
Población de pacientes
Pacientes, hombres o mujeres, mayores de 18 años, que consultaron por dolor lumbar. Peso corporal superior a 45 Kg. Con Diagnóstico positivo de enfermedad degeneratva, apoyado por síntomas clínicos y anomalías de rayos X en el disco intervertebral y confirmado por una resonancia magnética de la columna lumbar (pérdida de disco o disminución de su altura, deshidratación del núcleo pulposo, alteración de la placa final de la vértebra, inflamación del cuerpo vertebral o signos claros de osteoporosis y deformidades arquitectónicas).
Método
Se obtuvieron muestras de material celular de los pacientes (sangre y grasa) a fin de poder separar células efectoras y células madre mesenquimales; que luego serían utilizadas para lograr la diferenciacion de células progenitoras de disco intervertebral.
Entre marzo de 2016 y mayo de 2019, 27 pacientes, con un rango de edad entre 48 y 85 años, que cumplían los criterios de admisión, fueron tratado con el esquema combinado propuesto.
Los pacientes seleccionados recibieron 10 sesiones de ozonoterapia. Se trató de una base ambulatoria que utiliza un generador portátil de ozono a partir de oxígeno líquido médico (Ozomed®, Kastber Praxisbedarf GMBH-Medizintechnik), 10 ml de gas Oxígeno-Ozono en 10 μg/ ml, dos veces por semana. Se administró a través de una inyección intramuscular en los músculos adyacentes al disco intervertebral involucrado.
El día del implante de las células progenitoras de disco y las células efecotras, (bajo la guía de la imagen) el paciente recibió una dosis de oxígeno-ozono en los discos más afectados. Este procedimiento se hizo para marcar el sitio de los implantes celulares y preacondicionar el microambiente local.
Después del implante celular, los pacientes continuaron recibiendo inyecciones paravertebrales adicionales de oxígeno-ozono IM (dos veces por semana) durante 2 semanas.
Resultados Clínicos
Las imágenes de resonancia magnética muestran diferencias significativas entre el comienzo del tratamiento y a los 6 meses. Los principales cambios se observaron en la mayoría de los signos de los criterios de diagnóstico. Los más frecuentes fueron referidos al hueso del cuerpo vertebral: recuperación de la placa final del cartílago así como del hueso subcondral, cambio en el patrón de la inflamación del hueso, que sugieren una reconstrucción ósea, fenómeno bien documentado en el cambio comparativo de la forma del cuerpo vertebral (Figura 2, ver T12, L1 y L2) con el consiguiente aumento del foramen neural intervertebral. Rehidratación del disco intervertebral previamente deshidratado. Ocasionalmente, recuperación de la altura de la disco intervertebral. Las mejoras persisten y aumentan después de un año de seguimiento del paciente.
Discusión
Nuestro grupo ha estado trabajando en el ámbito pre-clínico y clínico desde 2003, en diferentes protocolos para la reparación de tejidos, utilizando este enfoque de terapias combinadas con resultados exitosos.
Como se estableció anteriormente, hemos desarrolado un implante combinado de células efectoras inmunes específicas de tejido con una mezcla de matriz extracelular y células progenitoras específicas de tejido, todas de células autólogas o estrechamente relacionadas con el sistema inmunológico. Debido a que las células son autólogas, el tratamiento puede repetirse varias veces sin provocar ninguna respuesta autoinmune.
Sin embargo, las especies reactivas de oxígeno producidas por los macrófagos activados hacen que la función reparadora de los linfocitos y las células madre produzca muchas veces un evento adverso transitorio de grado 2. Con el fin de superar este efecto adverso, hemos probado en el entorno pre-clínico y, ahora, en estos casos clínicos, el uso de la ozonoterapia. Lo cual se justifica por su efecto antioxidante secundario y la modulación inmunológica que produce, centrada específicamente en los macrófagos activados que modulan el microambiente presente en el disco intervertebral degenerado y en las células implantadas, permitiendo una mejor acción de los linfocitos y las células madre.
El modo de acción sugerido puede estar relacionado con el hecho de que la ozonoterapia modula el estrés oxidativo y el resto del microambiente dañino del espacio intervertebral, permitiendo que las células se implanten y sobrevivan en este microambiente. La modulación inmunológica local puede contribuir a mejorar el microambiente local, ayudando a la reconstrucción de la placa terminal final, a la remodelación del hueso subcondral y del cuerpo vertebral, así como a la integración de todas estas estructuras. Las células progenitoras del disco autólogo pueden contribuir con las células necesarias para recuperar las estructuras dañadas.
Conclusión
Estos casos piloto apoyan la hipótesis de que la terapia de ozono, asociada a la inmunomodulación local, y el implante local de células progenitoras de disco, tiene un efecto sinérgico que mejora los resultados funcionales y estructurales del tratamiento de la enfermedad degenerativa crónica grave del disco.
