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Inmunoterapia para cáncer con células madre: la bala adecuada para el objetivo adecuado

El presente artículo es una traducción al español del artículo desarrollado por Ghebeh, Bakr y Demime (2008) sobre la investigación del Dr. Gustavo A. Moviglia en el campo de la inmunoterapia con células madre para tratar el cáncer.

El glioblastoma multiforme (GBM) es la forma más agresiva de tumor del sistema nervioso central, que se origina las células gliales. Este tipo de cáncer presenta una rápida evolución y recaída dentro del primer año del diagnóstico, incluso después de la cirugía y tratamientos de radioterapia. El máximo tiempo de supervivencia después de la primera recaída, con cirugía más temozolomida, es de unos 8 meses.  

La recaída de los pacientes con GBM se atribuye a la recurrencia y persistencia de células madre tumorales (TSC) que migran a tejidos cerebrales sanos. Aunque esta población de células cancerígenas representan una pequeña fracción de las células malignas,  son responsables de la propagación de la enfermedad. Las TSC proliferan, se diferencian y mantienen de manera única el crecimiento del tumor, mientras mantienen su capacidad de auto-renovación. Las TSC del cerebro se caracterizan por su expresión de altos niveles de CD133 además de otros niveles normales de marcadores de células madre neurales como nestin, pero carecen de marcadores de linaje neural diferenciados.

Las TSC mostraron recientemente ser resistentes a la radioterapia y provocan la recurrencia del tumor después del tratamiento. Por lo tanto, terapias alternativas que apunten a las TSC se necesitan de manera urgente.

El GBM se caracteriza por una supresión inmunológica local y sistémica que se manifiesta con una disminución de la inmunidad celular y humoral. Se cree que esta inmunodeficiencia se debe a varios factores, entre ellos el factor de crecimiento transformante secretado, células tumorales que carecen de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, moléculas coestimuladoras y/o una mayor regulación de las moléculas coinhibidoras como la B7-H1.

Experimentos

El equipo liderado por el Dr. Gustavo A. Moviglia,  llevó a cabo un ensayo de vacunas en un pequeño número de pacientes con GBM, para mejorar su respuesta inmune. Dos preparaciones de vacunas fueron probados: un cultivo mixto de leucocitos (MLC) y un Hibridoma tumoral de linfocitos B (TBH). El MLC es una preparación de células mononucleares (MNC) recolectada de un donante no emparejado que se estimula durante 3 días contra la MNC inactivada por radiación del paciente con cáncer. Las células estimuladas se implantan en el tumor después de la neurocirugía. En este modo de terapia, la producción de citoquina por el MNC estimulado, colocado al lado de la células tumorales, podría inducir su regresión por mecanismos efectores antitumorales del huésped.

El racional de tal terapia se basa en datos favorables previos obtenidos del mismo grupo en pacientes con cáncer de páncreas. La vacuna TBH fue preparada a partir de células B obtenidas de las células mononucleares de los pacientes, después de un cultivo in vitro y la expansión con IL-4 e IL-6, y la subsiguiente fusión con los TSC obtenidos por disociación mecánica de la biopsia del tumor y el cultivo in vitro.

Se dieron tres combinaciones de tratamiento diferentes a tres grupos de pacientes con GBM después de la primera recaída de la cirugía citorreductora (DS) + radioterapia (Rx): El grupo 1 recibió DS + MLC; el grupo 2 recibió DS + MLC + TBH y el grupo 3 recibió DS + TBH. Se demostró que los pacientes del Grupo 3 que se sometieron al tratamiento con TBH tuvieron una supervivencia media duradera de 25 meses después de la primera inmunización, en comparación con los del Grupo 1 (CLM) que tuvieron una supervivencia media más corta de 4,5 meses. El Grupo 2 (MLC + TBH) tuvo una mediana de supervivencia relativamente más alta de 9,5 meses. Aunque ambos tratamientos en el Grupo 1 y 2 tuvieron un fuerte y rápido efecto terapéutico comparado con el Grupo 3, los tratamientos en el Grupo 1 y 2 dieron también como resultado una inflamación cerebral que provocó reacciones autoinmunes encefálicas que estuvieron ausentes en el Grupo 3 tratado con la TBH sola. Parece que la reacción MLC fue la responsable de tal inflamación cerebral. Otra observación importante en este estudio es la implicación de las células TSC y B en la generación del hibridoma TBH. El TCS será una fuente importante para el suministro de antígenos tumorales, mientras que las células B expresan tanto moléculas estimulantes (HLA clase I/II) como costimulatorias (B7.1, B7.2, CD40) y actuarán como células presentadoras de antígenos profesionales. La TBH puede activar las células T ayudantes CD4+ que a su vez ayudan a la generación, activación y expansión de los linfocitos T citotóxicos CD8+ específicos de los antígenos del tumor (CTL). Por otro lado, la TBH puede ayudar en la activación y generación de células plasmáticas que pueden secretar anticuerpos dirigido contra los antígenos de la superficie del tumor expresados por TSC como el CD133. Esto puede conducir a la citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC) que puede matar las células tumorales por medio de células asesinas naturales (NK).

Conclusiones

En la figura 1 se ilustran las posibles respuestas inmunológicas humorales y celulares generadas por la TBH y su contribución a una mejor tasa de supervivencia en los pacientes con cáncer cerebral. Otra ventaja práctica del uso de células B, en comparación con otras células presentadoras de antígenos, en la generación del híbrido TBH, se atribuye a su expansión y al cultivo in vitro a largo plazo que permite vacunar a los pacientes con la misma preparación celular en cantidades suficientes para todo el programa de vacunación.

Posibles respuestas inmunes humorales y celulares generadas por la TBH y su contribución a una mejor tasa de supervivencia en pacientes con cáncer cerebral

Parece que la respuesta inmune generada contra los antígenos de TSC evitará que el tumor escape de la vigilancia inmunológica eliminando la recurrencia del tumor después de la recaída.

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